Действие игры происходит в 2280 году, через 3 года после событий Fallout 3 в бывшем Лас-Вегасе, сумевшем благополучно пережить Великую войну и последующие тёмные века. В игре разворачивается конфликт между коренными жителями Нью-Вегаса, армией Новой калифорнийской республики и рабовладельческим Легионом Цезаря, где каждая из сторон пытается завладеть плотиной Гувера — гигантской гидроэлектростанцией на реке Колорадо, питающей Нью-Вегас электроэнергией.

Главный герой — курьер, не имеющий никакого отношения к Убежищам — доставляя очередную посылку, попадает в засаду неизвестного и уже без посылки остаётся умирать в неглубокой могиле. Там его находит и откапывает телеробот Виктор, после чего относит героя в городок Гудспрингс к своему хозяину доктору Митчеллу. Док вылечивает героя, проводит пару тестов, дарит ему Pip-Boy и Комбинезон Убежища 21 и отправляет в добрый путь на пустошь. Одна из его первостепенных задач — узнать, что было в этой посылке и кто пытался убить героя.

• Жаркий Вегас.
  Исследуйте необъятные просторы — от захолустных городишек, разбросанных по Пустоши Мохаве, до великолепных сияющих огнями улиц Нью-Вегаса.
• Ваше слово.
  Война между конкурирующими группировками навсегда изменит жизнь обитателей города. От того, чью сторону в этом конфликте примете вы, зависит всё: с кем придется встретиться и общаться, кто станет верным соратником, а кто — заклятым врагом, и конечно, финал борьбы за власть.
• Свежие идеи.
  Новая система общения с компаньонами; система репутации — помните: как аукнется, так и откликнется; «хардкорный» режим для тех, кто не ищет легких путей; особые приемы рукопашного боя.
• К оружию!
  Арсенал в два раза превосходит представленный в Fallout 3: теперь у вас более чем достаточно средств, чтобы достойно ответить на любую угрозу. Кроме того, инженеры Vault-Tec разработали новую систему конфигурации оружия, которая позволит ремонтировать и модифицировать любые опасные «игрушки» в режиме реального времени.
• Полный беспредел.
  Перед вами огромный мир, вы вольны выбирать в нем собственный путь. Путешествуйте и осматривайте достопримечательности, сражайтесь плечом к плечу с теми, кто, по вашему мнению, этого достоин, или станьте героем-одиночкой — это ваш мир, это ваша игра!